Doc. dr. Lidija Križančić Bombek, univ. dipl. biol., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru
Jure Hanželič, dr.med., Oddelek za anesteziologijo, intenzivno terapijo in terapijo bolečin, UKC Maribor
Sladkorna bolezen tipa 2 (SB2), kronična ledvična bolezen in bolezni srca in ožilja se pri številnih ljudeh pojavljajo sočasno, njihovi simptomi pa se ne le seštevajo, temveč celo medsebojno krepijo. Katera izmed treh bolezni je vzrok in katera posledica, ni povsem jasno. Prav zato strokovnjaki danes govorijo o kardiovaskularno-ledvično-presnovnem (CRM) sindromu – stanju, pri katerem so hkrati prizadeti srce, ledvice in presnova.
Pomembno vlogo pri razvoju sindroma CRM pogosto igra prekomerna trebušna maščoba, ki je zaloga energije. Aktivno namreč izloča snovi, ki spodbujajo vnetje in oksidativni stres, ki lahko poškodujejo žile, srce in ledvice ter zmanjšajo občutljivost telesnih celic za inzulin.
Raziskave kažejo, da ima približno četrtina odraslih vsaj eno bolezensko stanje, povezano s sindromom CRM. Pogostost narašča s starostjo, posebej pri ljudeh s sladkorno boleznijo tipa 2, debelostjo, povišanim krvnim tlakom in telesno nedejavnostjo.
Kaj so zaviralci SGLT2 oziroma gliflozini in katere so njihove dobre plati?
Pri zdravem posamezniku se glukoza, ki jo ledvice dnevno filtrirajo, skoraj v celoti ponovno privzame nazaj v kri in je v urinu ne najdemo. Za privzemanje glukoze iz urina nazaj v kri so zadolženi membranski prenašalci imenovani natrij-glukozni kotransporterji (angl. sodium-glucose transporters; SGLT), ki s pomočjo natrijevega gradienta omogočajo vstop glukoze v celice.
Pri sladkornih bolnikih je koncentracija glukoze v krvi pogosto zelo visoka, kar ledvice močno obremenjuje in pogosto presega maksimalno sposobnost transporterjev za njen popolni privzem. Če je delovanje transporterjev slabše ali ovirano, še več glukoze ostaja v urinu in se iz telesa izloči, kar imenujemo glukozurija. To za telo predstavlja znižanje krvne koncentracije glukoze in hkrati tudi izgubo energije. Zato ne preseneča, da se je porodila ideja, da bi delovanje SGLT transporterjev pri sladkornih bolnikih zavrli z zdravili ter tako olajšali znižanje krvnega sladkorja.
Pridobljeni iz lubja jablane
Razvoj gliflozinov temelji na odkritju naravne spojine florizina, ki je bila izolirana iz lubja jablane že leta 1835. Čeprav je bilo že konec 19. stoletja znano, da povzroča izločanje glukoze z urinom, pa zaradi neselektivnega delovanja in slabe biološke uporabnosti ni bil primeren za zdravljenje. Po odkritju transporterja SGLT2 v devetdesetih letih prejšnjega stoletja so razvili selektivne zaviralce SGLT2 – gliflozine. Prvi predstavnik, dapagliflozin, je bil v Evropi odobren leta 2012, kmalu pa so sledila še druga zdravila (npr. empagliflozin, kanagliflozin), ki so se izkazala ne le kot učinkovita antidiabetična zdravila, temveč tudi kot pomembna kardioprotektivna in renoprotektivna zdravila.
Gliflozini se od večine starejših zdravil za SB2 razlikujejo po tem, da ne povečajo izločanja inzulina, kar bi utrudilo celice beta trebušne slinavke, ki ga normalno izločajo. Pomembno je vedeti, da delovanje gliflozinov ni odvisno samo od znižanja krvnega sladkorja. Tudi pri bolnikih z napredovalimi okvarami ledvic, pri katerih je vpliv gliflozinov na glukozo manjši, so še vedno ohranjeni njihovi ugodni učinki na srce in ledvice. Ti izvirajo predvsem iz dejstva, da se poleg izgube glukoze z urinom iz telesa izloča tudi več natrija in posledično vode, kar nekoliko zniža krvni tlak, to pa razbremeni srce in ledvice ter upočasni njihovo poškodovanje.
Kako varujejo srce?
Srce je pri SB 2 pogosto dodatno obremenjeno z zvišanim krvnim tlakom, zastajanjem tekočine, vnetjem in okvarami žil, ki vsi povečujejo tveganje za srčno popuščanje in druge srčno-žilne zaplete. Gliflozini lahko pomagajo na več načinov.
Ker povečajo izločanje natrija in vode, se zmanjša količina tekočine v krvnem obtoku. Srce zato črpa proti manjšemu uporu (sistoličnemu tlaku) in je posledično manj obremenjeno. To je še posebej pomembno pri bolnikih s srčnim popuščanjem, kjer se tekočina pogosto zadržuje v telesu.
Učinek na znižanje krvnega tlaka za približno 2-4 mmHg je sicer majhen, vendar pomemben in potrjen z velikimi kliničnimi raziskavami. Čeprav se to zdi malo, pa takšno dolgotrajno znižanje krvnega tlaka pomembno zmanjša tveganje za težje srčno-žilne zaplete. Izboljšata se elastičnost arterij in endotelijska funkcija žilnih sten ter zmanjša togost arterij, kar dodatno zmanjša obremenitev srca in izboljša stabilnost krvnega obtoka .
Velike raziskave so pokazale tudi, da gliflozini zmanjšajo število hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja. Koristne učinke pa so opazili tudi pri nekaterih bolnikih brez sladkorne bolezni, kar potrjuje, da njihovo delovanje presega zgolj uravnavanje sladkorja. Kot dodatne varovalne mehanizme srčno-žilnega sistema lahko omenimo, da se ob uporabi gliflozinov po miokardnem infarktu zmanjša oksidativni stres in zavre vnetni odzivi imunskega sistema ter hkrati izboljša delovanje mitohondrijev, kar skupaj zmanjšuje poškodbe celic miokarda.
Kako varujejo ledvice?
Zaviralci SGLT2 izboljšajo uravnavanje ledvične filtracije tako, da znižajo tlak v glomerulih (ledvičnih čašicah), kar upočasni oziroma normalizira prekomerno filtracijo. Začetnemu zmanjšanju hitrosti glomerulne filtracije (GFR) sledi dolgoročno ohranjanje ledvične funkcije, kar zmanjša tveganje za razvoj akutne ledvične okvare in upočasni napredovanje kronične ledvične bolezni.
Omenjeno izboljšanje žilnega sistema, krvnega tlaka in filtracije izrazito zmanjša izgubljanje albumina in drugih beljakovin z urinom (albuminurija in proteinurija), kar odraža okrepljeno delovanje glomerulne filtracijske pregrade in pomeni bistveno zmanjšan stres za ledvice.
Poleg neposrednih učinkov na žilni sistem, zaviranje SGLT2 izboljša oksigenacijo ledvic in učinkovitost mitohondrijev, zmanjša energetske potrebe tubulnih celic, aktivira obnovo celic ter oslabi oksidativni in vnetni stres. S tem ohranja strukturno in funkcionalno celovitost. Klinično se ti učinki kažejo kot manjša potreba po zdravljenju z diuretiki zank, nižja pojavnost akutne ledvične okvare, vključno s hudimi primeri, ki zahtevajo hospitalizacijo, ter boljše ohranjanje ledvične funkcije tudi pri bolnikih z napredovalo kronično ledvično boleznijo.
Ugodni učinki na presnovo in celotno telo
Poleg vpliva na srce in ledvice imajo zaviralci SGLT2 tudi številne ugodne presnovne učinke. Ker se ob njihovi uporabi več glukoze izloča z urinom, telo izgublja tudi energijo (»kalorije«). To pogosto privede do zmanjšanja telesne mase običajno za približno 1–3 kg, manjšega zastajanja tekočine v tkivih, nekoliko nižjo raven sečne kisline in izboljšano delovanje žil.
Na celični ravni gliflozini zmanjšujejo oksidativni stres, spodbujajo procese obnavljanja celic, zavirajo prezgodnje odmiranje celic in pomagajo ohranjati zdravo delovanje mitohondrijev, ki proizvajajo energijo. Hkrati povečajo tvorbo eritropoetina, hormona, ki spodbuja nastajanje rdečih krvničk, kar izboljša oskrbo tkiv s kisikom. Nekateri učinki so podobni spremembam, ki se pojavijo med kratkotrajnim postom: telo kot vir energije začne nekoliko bolj uporabljati maščobe in ketonska telesca.
Zaradi vseh teh pozitivnih učinkov zaviralci SGLT2 ne prispevajo le k boljšemu urejanju sladkorne bolezni, temveč tudi zmanjšujejo tveganje za hospitalizacijo, izboljšujejo kakovost življenja ter podaljšujejo preživetje bolnikov z velikim srčno-žilnim tveganjem.
Ali imajo tudi neželene učinke?
Na prvi pogled je možnost zdravljenja z zaviralci transporterjev SGLT2 za sladkorne bolnike »čudežna rešitev«, vendar ima tudi svoje pasti. Večina neželenih učinkov je relativno blagih in jih lahko preprečimo z ustreznim spremljanjem in zdravljenjem, nekateri pa lahko ogrozijo bolnikovo življenje.
Pogosto se kot neželeni stranski učinki pojavljajo okužbe spolovil in sečil. Ker se pri zdravljenju z gliflozini z urinom izloča več glukoze, je okolje za razmnoževanje nekaterih mikroorganizmov ugodnejše. Najpogostejše težave so glivične okužbe spolovil, srbenje, pekoč občutek, redkeje tudi okužbe sečil. Tovrstne težave se pogosteje pojavljajo pri ženskah in pri ljudeh, ki so že v preteklosti imeli podobna obolenja. Kot preventiva pomaga dobra higiena in pravočasno zdravljenje prvih znakov okužbe.
Med resnimi zapleti velja izpostaviti Fournierjevo gangreno, ki je redka, vendar zelo resna bakterijska okužba tkiv v predelu spolovila in zahteva takojšnjo zdravniško obravnavo. Pogosteje se pojavlja pri moških ter pri bolnikih s sladkorno boleznijo in drugimi pridruženimi boleznimi. Njen nastanek je verjetno povezan z razmnoževanjem bakterij v tkivih z visoko koncentracijo glukoze ter z oslabljeno imunsko obrambo.
Začetni vpliv gliflozinov na ledvice je lahko nekoliko zmanjšana ocenjena ledvična funkcija. To običajno ni znak poškodbe ledvic, ampak posledica znižanja previsokega tlaka v ledvičnih glomerulih. Posebna previdnost pri uporabi zaviralcev SGLT2 je potrebna pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, imajo zmanjšan volumen telesnih tekočin (so dehidrirani), imajo akutno bolezen ali okužbo ledvic.
Zdravljenje z zaviralci SGLT2 je povezano s približno trikrat večjim tveganjem za diabetično ketoacidozo (DKA), vključno z evglikemično diabetično ketoacidozo, pri kateri je koncentracija glukoze v krvi običajno normalna ali le rahlo zvišana. Nastane zato, ker gliflozini z izločanjem glukoze skozi ledvice znižajo krvni sladkor, kar posledično zmanjša tudi izločanje inzulina in poveča razmerje med glukagonom in inzulinom. To spodbuja razgradnjo maščob in nastajanje ketonskih telesc v jetrih. Ker je krvni sladkor pogosto normalen ali rahlo povišan, je prepoznavanje tega zapleta težje. Tveganje se poveča med postenjem oziroma stradanjem, uživanju diet z nizkim vnosom energije ali ogljikovih hidratov (npr. ketogena dieta), ob dehidraciji, bruhanju, okužbah ali ob neustreznem zmanjšanju odmerka inzulina. Prav tako se tveganje zanjo poveča ob večjih operacijah, kjer pride do izgub krvi in telesnih tekočin, zato se pogosto priporoča prekinitev zdravljenja z gliflozinom nekaj dni pred večjimi kirurškimi posegi.
Zaviralci SGLT2 lahko povzročijo tudi spremembe v presnovi maščob, vključno z rahlim zvišanjem koncentracije holesterola LDL in HDL. Kanagliflozin je povezan tudi s povečanim tveganjem za hiperkaliemijo (zvišana krvna koncentracija kalija), zlasti pri sočasnem zdravljenju z zaviralci angiotenzinske konvertaze ali antagonisti receptorjev za angiotenzin II (večinoma uporabljani za zniževanje tlaka). Tveganje je največje pri bolnikih z ledvično okvaro, zato je ob uvedbi ali prilagoditvi zdravljenja priporočljivo skrbno spremljanje serumskih elektrolitov.
Zaviralci SGLT2 lahko zaradi zmanjšanja volumna telesnih tekočin in diuretičnega učinka povzročijo blago hipotenzijo (nizek krvni tlak) in hipovolemijo (zmanjšan volumen telesnih tekočin), zlasti pri bolnikih, starejših od 65 let, pri osebah s slabšo ledvično funkcijo ter pri bolnikih, ki sočasno prejemajo diuretike. Posledično se lahko poveča tveganje za padce in s tem povezane zlome. Predlagani mehanizmi vključujejo zmanjšanje volumna krvi ter spremembe v presnovi kalcija, fosfata in vitamina D, ki potekajo v ledvicah in lahko zmanjšajo mineralno kostno gostoto.
Pri bolnikih z aktivnimi razjedami stopal, periferno arterijsko boleznijo, diabetično nevropatijo, predhodnimi diabetičnimi razjedami stopal ali amputacijami je priporočljivo skrbno spremljanje, saj ostajajo podatki o vplivu zaviralcev SGLT2 na tveganje za amputacije neenotni in deloma nasprotujoči si.
Občasno se lahko pojavi tudi hipoglikemija, ki pa ni neposredno povzročena z gliflozini, ker ne vplivajo direktno na izločanje inzulina. Tveganje se poveča predvsem, kadar jih bolnik uporablja skupaj z inzulinom ali nekaterimi drugimi zdravili za sladkorno bolezen (npr. sulfonilsečninami). V takih primerih lahko zdravnik prilagodi odmerke drugih zdravil.
Več kot samo zdravilo za sladkor
Gliflozini so pomembno spremenili zdravljenje SB2. Danes jih ne razumemo več samo kot zdravila za znižanje krvnega sladkorja, ampak kot zdravila, ki lahko zaščitijo srce, upočasnijo napredovanje kronične ledvične bolezni, zmanjšajo tveganje za srčno popuščanje, znižujejo srčno-žilno umrljivost in izboljšajo presnovno ravnovesje. Kot pri vseh zdravilih je pomembno, da jih uporabljamo pravilno in da bolnik pozna možne neželene učinke. Ob rednem spremljanju in sodelovanju z zdravnikom so lahko gliflozini pomemben del sodobnega zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2.
