Kako celice beta prilagajajo izločanja inzulina ob dolgotrajno povečani obremenitvi z glukozo

Doc.dr. Lidija Križančić Bombek, univ.dipl.biol.
Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru

Uvod
Inzulin uravnava raven glukoze v krvi glede na prehransko stanje posameznika, zato ne preseneča, da se njegova količina spreminja in prilagaja količini hranil, predvsem glukoze, maščobnih kislin in aminokislin v krvi. V tem prispevku razložimo, kako se celice beta trebušne slinavke, ki inzulin izločajo, odzovejo na kronično zvišano raven glukoze in drugih hranil.

Prilagoditev celic beta na kronično zvišano koncentracijo glukoze v krvi
Ko telo postane odporno oziroma rezistentno na inzulin, se tkiva nanj slabše odzivajo. To se zgodi pogosto zaradi dolgoročnega prekomernega vnosa hranil in posledične debelosti. Da bi lahko hranila kljub inzulinski odpornosti vstopala v celice in da bi lahko vzdrževali normalno raven glukoze v krvi, mora trebušna slinavka izločati čedalje več inzulina. Celice beta se na to povečano potrebo po inzulinu prilagodijo z večjo občutljivostjo na glukozo. To pomeni, da povečajo izločanje inzulina že pri nižjih koncentracijah glukoze v krvi, ter tako dolga leta kompenzirajo in odlagajo pojav znakov sladkorne bolezni tipa 2 (SB2). Ta prilagoditev je neposredna posledica pospešene presnove glukoze in povečane aktivnosti encimov, ki pri tem sodelujejo. Tudi znanstvene raziskave potrjujejo, da je izražanje genov za encime glukozne razgradnje kot sta glukokinaza in heksokinaza pri miškah s povečanim izločanjem inzulina povečano. Če te encime farmakološko zavremo, pa se izločanje inzulina zmanjša.
To pa še ni vse. Pri dolgotrajni izpostavljenosti previsokim koncentracijam glukoze v krvi se aktivira tudi ojačitvena pot izločanja inzulina. Poveča se aktivnost encima piruvat karboksilaze, ki omogoča tvorbo mitohondrijskih metabolitov za povezovalne dejavnike. Če ta encim zavremo, se izločanje inzulina zmanjša, kar potrjuje njegov pomen pri prilagajanju celic beta na inzulinsko rezistenco.
Med dolgotrajno preobremenitvijo z glukozo in debelostjo pa ni pomembna le zvišana koncentracija glukoze v krvi ampak svoje negativne učinke pokažejo tudi zvišane ravni maščobnih kislin in trigliceridov. V celicah beta maščobne kisline v nižjih koncentracijah sicer spodbudijo izločanje inzulina, če jih je preveč, pa delujejo toksično. Da bi se celice beta izognile »strupenemu« vplivu maščobnih kislin, jih pripnejo na glicerol, ter tako tvorijo trigliceride, ki se s krvjo prenesejo do maščobnega tkiva in se tam naložijo kot zaloga. Da bi celice beta lahko povečale tvorbo založnih maščob – trigliceridov se morajo aktivirati ustrezni faktorji prepisovanja genov. Glavni faktor za sintezo maščob je nedvomno Srebp1c, ki ga aktivira inzulin. To potrjuje tudi dejstvo, da miši brez Srebp1c ne razvijejo ustrezne prilagoditve – ne povečajo izražanja genov za sintezo maščob in ne tvorijo dovolj trigliceridov. Srebp1c je pomemben tudi za povečanje izražanja glukokinaze (GK), ki sodeluje v razgradnji glukoze.
Povečana sinteza trigliceridov omogoča večjo aktivnost glicerolipidno-maščobnokislinske poti, kjer nastajajo monoacilgliceroli, pomembni povezovalni dejavniki ojačitvene poti izločanja inzulina, kar izločanje inzulina še dodatno poveča. Več kot se izloči inzulina, bolj so celice stimulirane k izražanju encimov za tvorbo maščobnih kislin in trigliceridov. Presnova osebe, ki je kronično izpostavljena previsokim koncentracijam glukoze v krvi, se tako začne vrteti v začaranem krogu, več kot je glukoze, več je inzulina, posledično celice tvorijo več maščob, ki spodbudijo izločanje še več inzulina.
Sočasno s sintezo trigliceridov celice beta pod vplivom dejavnika za prepisovanje genov imenovanega Pparδ nekoliko povečajo oksidacijo oziroma razgradnjo maščobnih kislin. To sicer nekoliko zmanjša nastajanje trigliceridov, vendar običajno ne prepreči njihovega nalaganja v maščobne zaloge.
Čeprav približno poznamo spremembe, ki celicam beta omogočajo uspešno prilagoditev na inzulinsko rezistenco in ohranjajo normalno raven glukoze v krvi, pa vseh mehanizmov, ki to prilagoditev omogočajo, še ne poznamo. Zaenkrat še ne vemo, kateri encimi pospešijo glicerolipidno-maščobnokislinsko pot ali kako se pospešijo reakcije piruvatnega cikla. Vemo tudi, da imajo celice beta, ki se ne uspejo prilagoditi, moteno tvorbo povezovalnih dejavnikov – kar poudarja pomen razumevanja presnovnih poti in njihovega prepletanja.

Presnovne okvare celic beta, ki ne zmorejo več kompenzirati
Z večanjem količine maščevja v telesu, narašča tudi inzulinska rezistenca. Ko telo potrebuje več inzulina, kot ga celice beta lahko proizvedejo in se koncentracija glukoze v krvi tudi na tešče giblje nad normalnimi vrednostmi, pravimo, da se je razvila sladkorna bolezen tipa 2 (SB2). Dolgotrajne študije so pokazale, da je prav nezadostna prilagoditev celic beta na inzulinsko rezistenco glavni sprožilec te bolezni.
Vzroki za nezadostno oskrbo telesa z inzulinom ali celo odpoved celic beta so različni – od presnovnih motenj do strukturnih poškodb celic beta. Pri ljudeh z že razvito SB2 so v otočkih trebušne slinavke opazili več presnovnih okvar, ki vključujejo predvsem zmanjšano oksidacijo glukoze - kar pomeni, da celice slabše pretvarjajo glukozo v energijo, zmanjšano izražanje genov, ki sodelujejo pri presnovi glukoze in strukturne spremembe mitohondrijev, ki so ključni za proizvodnjo energije. Poleg tega je tvorba povezovalnih dejavnikov (ki so potrebni za ojačitveno pot izločanja inzulina) močno zmanjšana. To vodi v izgubo sposobnosti celic beta, da se ustrezno odzovejo na glukozo.
Eno od ključnih odprtih znanstvenih vprašanj je, ali so te presnovne okvare vzrok za nastanek bolezni ali posledica dolgotrajne hiperglikemije. Čeprav je znano, da nezadostno izločanje inzulina sproži SB2, lahko visoka raven glukoze v krvi dodatno poslabša delovanje celic beta. Zato je težko ločiti med primarnimi okvarami (ki povzročijo bolezen) in sekundarnimi okvarami (ki nastanejo kot posledica bolezni). Še vedno vemo zelo malo o tem, kaj se dogaja v celicah beta na točki, ko se celice beta več niso sposobne prilagoditi.

Povzetek in pogled v prihodnost
Ko se telo znajde v stanju posta ali inzulinske rezistence, se celice beta prilagodijo tako, da ustrezno uravnavajo izločanje inzulina glede na spremenjene potrebe. Pri postu se presnova glukoze v celicah beta upočasni, medtem ko se pospeši oksidacija maščobnih kislin. Pri inzulinski rezistenci pa celice beta pospešijo presnovo glukoze in maščob, ter povečajo aktivnost glicerolipidno-maščobnokislinske poti, ki proizvaja povezovalne dejavnike za povečanje izločanja inzulina.
Čeprav znanstveniki že poznajo nekatere mehanizme zaznavanja hranil v celicah beta, ostaja še veliko neznank. Na primer, kako celice beta zaznajo druge vrste hranil (poleg glukoze in maščob) in kako se ti signali pretvorijo v spremembe v izražanju genov. Možno je tudi, da prehranski signali vplivajo na epigenetske spremembe, saj nekateri encimi, ki spreminjajo strukturo DNK, potrebujejo presnovne molekule kot kofaktorje, da lahko delujejo. Zanimivo je tudi, da imajo celice beta cirkadiane ritme – torej dnevna nihanja v izražanju genov – kar pomeni, da prehranski signali morda vplivajo tudi na notranjo uro celic. Boljše razumevanje teh mehanizmov bi lahko pripomoglo k razvoju novih terapij za sladkorno bolezen tipa 2, saj bi omogočilo ciljno uravnavanje izločanja inzulina glede na prehransko stanje.